Då bolaget har fått ett flertal frågor kring de olika stegen i utvecklingen av ett vaccin har vi tagit fram den här artikeln som en fördjupning inom vaccinutveckling och som en del i en serie fördjupningsartiklar från Abera Bioscience.
Utvecklingen av ett nytt vaccin sker stegvis, från den första idén om vilken del av ett smittämne immunförsvaret ska lära sig att känna igen till prekliniska studier, tillverkningsutveckling och kliniska studier i människa.
I varje steg byggs ny kunskap om vaccinkandidaten. Forskare studerar bland annat hur vaccinet aktiverar immunförsvaret, vilken skyddande effekt det kan ge och hur det tolereras. Parallellt utvecklas en robust tillverkningsprocess och metoder för att säkerställa vaccinets kvalitet. När underlaget är tillräckligt kan en ansökan om klinisk prövning lämnas in och utvecklingen gå vidare till studier i människa.
Vilka studier och analyser som är mest relevanta varierar mellan olika vaccintyper. Ett vaccin som ges via näsan kan exempelvis göra det möjligt att studera immunitet lokalt i luftvägarnas slemhinnor, medan traditionellt injicerade vacciner främst utvärderas genom systemiska immunsvar.
Från en idé till en vaccinkandidat
Vaccinutveckling börjar med frågan om hur immunförsvaret kan tränas att känna igen ett visst virus eller en bakterie och reagera snabbt vid ett senare möte. En viktig del är valet av antigen, alltså den del av smittämnet som immunförsvaret ska lära sig att känna igen. Det kan till exempel vara ett protein på ytan av ett virus eller en bakterie.
Därefter behöver antigen presenteras för immunförsvaret på ett sätt som ger ett relevant och tillräckligt starkt immunsvar. Det kan ske med flera olika tekniker, exempelvis med hjälp av adjuvans, virala vektorer, mRNA eller genom att antigen presenteras på en partikel eller vesikel.
Redan tidigt studeras också dosering, formulering och administrationssätt. Ett vaccin som injiceras i en muskel möter immunförsvaret på ett annat sätt än ett vaccin som ges via näsan eller munnen. Det är kombinationen av antigen, vaccinteknologi, formulering och administrationssätt som tillsammans formar den kandidat som går vidare i utvecklingen.
Vad undersöks i prekliniska studier?
När en vaccinkandidat har tagits fram behöver forskarna förstå hur den fungerar. Prekliniska studier görs både i laboratoriet och i olika djurmodeller och kan besvara flera typer av frågor. En central del är det immunologiska svaret. Man kan bland annat mäta mängden antikroppar, hur väl de känner igen eller neutraliserar smittämnet och vilka immunceller som aktiveras. I vissa studier undersöks också om vaccinet kan skydda mot infektion eller sjukdom. Vaccinerade djur kan då exponeras för smittämnet och jämföras med ovaccinerade kontrollgrupper, exempelvis med avseende på mängden virus eller bakterier, symtom, sjukdomsförlopp eller hur snabbt smittämnet elimineras.
För bakterier som pneumokocker kan även kolonisation vara relevant. En person kan bära pneumokocker i näsa och svalg utan att vara sjuk, men bakterierna kan därifrån både spridas vidare och i vissa fall orsaka infektion. Att studera påverkan på kolonisation kan därför ge annan information än att enbart mäta skydd mot sjukdom.
Vilka djurmodeller som används beror på vilken sjukdom och frågeställning som studeras. Ingen modell återspeglar fullt ut vad som händer i människa, men tillsammans kan resultaten ge en bred bild av kandidatens egenskaper och vägleda den fortsatta utvecklingen.
Säkerhet är en del av den prekliniska utvecklingen
Parallellt med effekt och immunologiska egenskaper utvärderas också säkerheten. Inför kliniska studier genomförs normalt toxikologiska studier som anpassas efter vaccinkandidaten, den tänkta doseringen och administrationssättet. Här undersöks hur vaccinet tolereras vid relevanta doser, bland annat genom kliniska observationer, blodanalyser och undersökningar av organ och vävnader. Även lokal tolerabilitet kan vara viktig. För ett vaccin som ges via näsan kan det exempelvis vara relevant att särskilt studera vävnader i och i anslutning till näshålan och luftvägarna.
Toxikologiska studier utgör en del av det samlade underlag som senare används när myndigheter bedömer om vaccinkandidaten kan gå vidare till kliniska studier.
Olika vaccin ger olika typer av immunsvar
För traditionellt injicerade vacciner har mycket av utvecklingen och utvärderingen fokuserat på systemisk immunitet, exempelvis antikroppar och immunceller som kan mätas i blodet.
Det finns samtidigt ett växande intresse för mukosala vacciner, som ges direkt till en slemhinna, till exempel via näsan. Det är relevant eftersom många smittämnen först möter kroppen just där. Virus och bakterier som orsakar luftvägsinfektioner etablerar sig ofta i näsa, svalg och luftvägar innan infektionen sprider sig vidare.
Ett mukosalt vaccin kan därför ha möjlighet att aktivera immunförsvaret direkt vid smittämnets naturliga inträdesväg, samtidigt som det också kan ge ett systemiskt immunsvar.
Antalet godkända mukosala vacciner är fortfarande mycket begränsat jämfört med injicerade vaccin, och även antalet kandidater i klinisk utveckling är betydligt mindre. Kunskapen om vilka lokala immunsvar som bäst förutsäger skydd är därför inte lika etablerad som för flera traditionella vaccintyper. I utvecklingen av mukosala vacciner är det därför särskilt intressant att kunna studera både systemiska och lokala immunsvar, exempelvis antikroppar eller immunceller i näsa och luftvägar utöver analyser i blod. Det ger en mer komplett bild av hur vaccinet påverkar immunförsvaret där infektionen faktiskt börjar.
Tillverkningen utvecklas parallellt med vaccinet
Ett vaccin måste inte bara fungera biologiskt utan också kunna tillverkas på ett reproducerbart och kontrollerat sätt. Tidigt i ett projekt produceras ofta små mängder material för laboratorie- och djurstudier. När utvecklingen går vidare behöver produktionsprocessen anpassas till större skala, olika processteg optimeras och analysmetoder tas fram för att kontrollera produktens egenskaper. Man behöver bland annat kunna visa att vaccinet innehåller rätt komponenter i rätt mängd och med rätt kvalitet samt förstå hur stabilt det är vid lagring.
När material ska användas i kliniska studier måste det produceras enligt Good Manufacturing Practice, GMP. Det är ett kvalitetssystem som styr hela kedjan från råvaror och produktionsmiljö till dokumentation, analys och frisläppning av den färdiga produkten. Det innebär att tillverkningsprocessen är dokumenterad och kontrollerad och att varje batch måste uppfylla fastställda kvalitetskrav innan den får användas.
Vägen till en klinisk studie
När tillräckliga prekliniska data finns och kliniskt prövningsmaterial har tagits fram sammanställs informationen i en ansökan om att få genomföra en klinisk studie. Myndigheterna granskar då vaccinkandidatens egenskaper och prekliniska säkerhet, hur den har tillverkats och kvalitetssäkrats samt hur den planerade studien är utformad.
Studieprotokollet beskriver bland annat vilka personer som ska delta, vilka doser som ska utvärderas, hur vaccinet ska administreras, vilka prover som ska tas och hur deltagarna ska följas.
På så sätt förs forskning, säkerhet, tillverkning och studiedesign samman inför den kliniska utvecklingen.
Vad händer i de kliniska studierna?
Klinisk vaccinutveckling delas vanligtvis in i flera faser där både antalet deltagare och frågeställningarna förändras.
I den första kliniska studien, ofta kallad fas I, ligger fokus framför allt på säkerhet och tolerabilitet. Studien kan också ge de första resultaten kring hur människans immunförsvar reagerar på vaccinet och bidra till valet av lämpliga doser.
I fas II undersöks bland annat dosering och immunsvar i en större grupp och ofta i en population som bättre motsvarar den tänkta målgruppen.
I senare fas III-studier deltar vanligtvis betydligt fler personer. Målet är då ofta att visa hur väl vaccinet skyddar mot den infektion eller sjukdom det är utvecklat för och samtidigt samla ytterligare säkerhetsdata. Därefter kan vaccinet godkännas och börja användas brett.
Exakt hur utvecklingsprogrammet ser ut varierar mellan olika vaccin och sjukdomar, och vissa frågeställningar kan kombineras inom samma studie eller utvecklingsfas.
Vaccinutveckling inom Abera Bioscience
Abera Bioscience utvecklar vacciner baserade på bolagets OMV-plattform, där antigen kan presenteras på ytan av så kallade Outer Membrane Vesicles.
Bolagets längst framskridna projekt är Ab-01.12, en intranasal vaccinkandidat mot pneumokocker som är på väg in i klinisk fas 1. Abera har även flera prekliniska kandidater, bl.a. ett prekliniskt influensaprogram där samma grundläggande plattform används med andra antigen.
Projekten befinner sig i olika delar av utvecklingsprocessen och illustrerar därmed flera av de områden som beskrivs i den här artikeln, från prekliniska modeller och studier av immunsvar till processutveckling, tillverkning och klinisk utveckling.